重磅發(fā)布
阿霉素屬于蒽環(huán)類抗生素，是常用的一種廣譜抗腫瘤藥物。臨床中對多種腫瘤包括乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤和某些類型的白血病的治療有效。然而，阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性(Doxorubicin-induced cardiotoxicity, DIC)很大程度限制了其在臨床上的應(yīng)用。DIC病理機(jī)制復(fù)雜，其中由NAD損耗等引起的線粒體損傷被認(rèn)為是重要機(jī)制之一。因此，識別NAD損耗和驅(qū)動線粒體功能障礙的分子和途徑是開發(fā)預(yù)防DIC的關(guān)鍵一步。
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是所有細(xì)胞生命活動中不可或缺的分子，是氧化還原反應(yīng)的關(guān)鍵輔酶和NAD消耗酶的底物，如調(diào)節(jié)線粒體功能的NAD依賴性脫乙酰酶3（Sirtuins 3）。據(jù)報道，NAD缺乏會導(dǎo)致線粒體功能障礙和代謝異常，促進(jìn)多種類型的心血管疾病的發(fā)生或進(jìn)展，靶向改善NAD代謝已是一種改善心力衰竭患者心功能的非常有前景的策略。然而，對阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性（DIC）中NAD下降的機(jī)制仍有待闡明。
2023年5月8日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士與孫愛軍教授團(tuán)隊在Circulation Research(IF=23.213)上發(fā)表題為"Critical Role of the cGAS-STING Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity"的研究論文，揭示了在DIC模型中，環(huán)狀鳥苷單磷酸腺苷單磷酸合酶-干擾素基因刺激因子(cGAS-STING)信號通路通過CD38擾亂心臟內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的NAD穩(wěn)態(tài)，NAD水平降低導(dǎo)致線粒體功能障礙，促進(jìn)DIC的發(fā)生與進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)抑制該通路或可作為預(yù)防DIC的新手段，TBK1和CD38可能會是預(yù)防DIC且不干擾阿霉素抗腫瘤效率的重要靶點。
在機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)：
- 內(nèi)皮細(xì)胞中cGAS-STING信號通路激活其下游TBK1和IRF3，IRF3作為轉(zhuǎn)錄因子可以直接結(jié)合到CD38啟動子上，從而促進(jìn)CD38的轉(zhuǎn)錄并增強(qiáng)其表達(dá)。CD38是一種NAD消耗酶，可以降低內(nèi)皮細(xì)胞的NAD水平，進(jìn)而參與阿霉素引起的內(nèi)皮細(xì)胞線粒體損傷。
- 心肌細(xì)胞中，由于心臟內(nèi)皮細(xì)胞CD38（胞外端也具有NAD水解酶活性）消耗心肌細(xì)胞外的NMN，從而影響NMN進(jìn)入心肌細(xì)胞以合成NAD，導(dǎo)致心肌細(xì)胞中的NAD水平降低，促進(jìn)了阿霉素引起的心肌細(xì)胞線粒體損傷、凋亡和收縮力異常。
目前，以合肥康諾生物制藥股份有限公司為專利權(quán)人的“含NAD和CD38抑制劑的藥物組合物及其用途”發(fā)明已取得專利授權(quán)證書。作為NAD領(lǐng)域的領(lǐng)先者，康諾生物始終堅持以科技創(chuàng)新為驅(qū)動，持續(xù)開展以臨床需求為導(dǎo)向的藥物研發(fā)與臨床應(yīng)用，全力為患者提供更多治療選擇。
文章來源：
Sun Aijun,Ge Junbo. Critical Role of the cGAS-STING Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity.[J]. Circulation research,2023.
